A Boavista ifjúsági akadémiáján nevelkedett Fernandes 2012-ben kezdte profi karrierjét, és olyan olasz klubokban játszott, mint a Novara, az Udinese és a Sampdoria, ahol kifejlesztette mindenre kiterjedő középpályás képességeit. Karrierje döntő fordulatot vett 2017-ben, amikor csatlakozott a Sporting CP-hez, és sorozatban megnyerte a Primeira Liga szezon legjobb játékosa díjat. Egy szezonban 32 góllal és 18 gólpasszal állította fel a középpályások rekordját, amivel a csapat felépült egy erőszakos szurkolói támadást követően az edzőpályán.
2020 januárjában Fernandes 55 millió euróért átigazolt a Manchester Unitedhez, és gyorsan a csapat kulcsfontosságú elemévé vált. Az első félszezonban-8 gólt és 7 gólpasszt jegyzett, ezzel beállítva a Premier League legjobb teljesítményének rekordját egy téli szerződéssel. A Manchester United két egymást követő évben a szezon legjobb játékosának választotta, és beválasztották a PFA Év csapata közé. Kapitányként óriási elkötelezettségről tett tanúbizonyságot: a következetlen időszak alatt a klubnál maradt, és elutasította a szaúd-arábiai klubok 200 millió eurós szerződési ajánlatát a United újjáépítésének támogatására. 2025-ben elérte a 100 gól mérföldkövét a Manchester Unitedben, ezzel ő lett a 23. játékos a klub történetében, aki elérte ezt a bravúrt, és segített Portugáliának újra megnyerni az UEFA Nemzetek Ligája címet.
A pályán Fernandes ötvözi a játékmesteri képességeket a klinikai befejezéssel. A Manchester United színeiben 290 meccsen 98 gólt és 86 gólpasszt gyűjtött, és a 2021-es-22 szezonban 7 gólpasszal megnyerte az UEFA Bajnokok Ligája Asszisztkirály-díjat. 2025. december 16-án szabadrúgást szerzett és gólpasszt adott a Manchester United Bournemouth elleni 4-4-es döntetlenjén, amivel megszerezte a Meccs Embere díjat, és teljesítménye révén továbbra is a „vörös ördög szellemét” testesítette meg.
